与辉瑞博思替尼相比,诺华公司白血病的口服化疗达到了主要终点

| 2020年11月22日 | 博舒替尼一盒多少钱

编辑者柯克诺华8月26日宣布,其研究疗法asciminib(abl001)在治疗24周费城染色体阳性慢性髓性白血病(Ph+cml cp)患者的主要分子反应(MMR)率方面,与辉瑞博思替尼(bosulif)相比,具有统计学上的显著优势。ascembl在第三期临床试验中的初步分析已达到主要终点。这使得诺华更有可能获得新药批准,以解决慢性粒细胞白血病(CML)多线治疗的耐药性和不耐受性问题。Ascembl是一项多中心、开放标签、随机、三期临床研究,旨在比较口服腹水宁和博苏替尼治疗成人慢性Ph+cml-cp的疗效。共有234名接受过两种或两种以上酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的慢性粒细胞白血病患者纳入研究,包括那些失败或不容忍最近使用TKI的人。患者随机分为两组:腹水宁组和博思替尼组,每日1次。在24周时,研究人员评估患者血液中BCR-ABL基因数量的减少,以确定MMR。诺华没有分享更多具体数据,但计划将试验数据提交给即将召开的医学会议和药品监管机构,FDA已经授予了asciminib快速通道认证。今年6月,诺华首席执行官瓦斯纳拉西姆(vas Narasimhan)表示,预计将在2021年第一季度提交药品批准申请。目前,在治疗Ph+cml-cp患者时,医生可以选择格列卫、塔西格纳、BMS和辉瑞。大多数患者在治疗10年后仍然存活,但疾病进展仍然是不可避免的风险。虽然对最初治疗有抵抗力的患者可以转而使用另一种TKI,但许多已批准的治疗方法针对的是abl1激酶上相同的ATP结合位点。这些疗法之间的相似性意味着激酶的一个区域的突变可以使多种药物无效。诺华公司开发了腹水胺,希望它能填补目前治疗途径上的空白。Asciminib是一种变构抑制剂,与BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酸位点结合。Bcr-abl是由c-abl在9号染色体和22号染色体的断点簇上形成的融合基因。Bcr-abl是治疗CML的重要靶点。然而,自2001年首个靶向bcr-abl的小分子药物伊马替尼(imatinib)问世以来,已在靶区发现T315I等十几种突变,并产生了耐药性。第二代抑制剂达沙替尼和尼罗替尼对大多数突变更有效,但对T315I突变无效。博苏替尼是一种新的bcr-abl抑制剂,在T315I突变中仍然无效,会引起新的突变。Asciminib不同于目前批准的abl1激酶抑制剂,它不与激酶的ATP结合位点结合,而是作为一种变构抑制剂并结合到激酶结构域中的空穴,该空穴通常被abl1肉豆蔻酰化的N末端占据(见下图)。通过与肉豆蔻酸位点结合,药物可以模拟肉豆蔻酸的作用,恢复对激酶活性的抑制。由于肉豆蔻酰囊的独特构象,asciminib仅对abl1(可能对abl2激酶)具有高度的选择性,并且靶向天然和突变BCR-abl1,包括T315I突变体。先前的研究显示,对于先前对TKIs耐药或有不可接受的副作用并接受广泛治疗的慢性粒细胞白血病患者,包括波那替尼治疗失败和T315I突变的患者,腹水蛋白B与BCR-ABL1 myristate位点的结合是活跃的。此外,阿昔洛韦与伊马替尼联合应用对经两次或两次以上TKIs治疗耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病(CML)也显示出良好的疗效,具有良好的安全性和耐受性。今年上半年,诺华塔西娜实现了近10亿美元的销售额,格力威也实现了1亿美元的收入。辉瑞博苏利夫今年上半年也实现了1亿美元的销售额,较2019年同期增长20%。这些数据表明,CML的市场需求尚未得到满足。目前,asciminib正在进行多项临床试验,希望能帮助患者跨线治疗CML。如果诺华能将该药作为一种优越的一线治疗方案推出,其商业机会将大大增加。参考文献:在ABL激酶抑制剂失效后的慢性髓细胞白血病中,asciminib在3期白血病试验中优于辉瑞的bosulif,研究性节点印记抑制剂asciminib(abl001)测量慢性髓细胞白血病III期研究的主要终点