博苏替尼的制备方法与工艺

| 2020年11月22日 | 博舒替尼医保后价格

本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种波索替尼的制备方法。背景技术:bosutinib,化学名4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉腈一水合物,是一种功能强大的蛋白激酶SCR/Ab1双抑制剂。它与细胞内底物竞争,抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化,阻断肿瘤细胞信号传导,从而抑制肿瘤细胞的生长,诱导其凋亡。2010年9月,它被欧盟批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)。2012年9月4日,该药获得美国FDA批准,商品名为bosulif。本品为口服片剂,主要用于慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性慢性粒细胞白血病患者,包括伊马替尼。分子量为c26h29cl2n5o3,CAS号380843-75-4。波苏替尼的化学结构如下:关于波苏替尼的制备已有很多报道。除了不断改进侧链官能团的转化方法和序列外,还对喹啉-3-碳腈的环化反应进行了研究。主要合成路线如下:路线1:专利号cn100354263c、wo2003093241、us200302276a1、cn1750824a及参考文献,2004、47、2004,1599-1601年,以3-氟-4-甲氧基苯胺为原料,与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯经doebner-Miller反应合成喹啉环中间体,再经磷氯化氯氧、三氯化磷或亚砜生成4-氯-3-喹啉腈衍生物,最后与2,4-氯-4-甲氧基苯胺反应,由4-二氯-5-甲氧基苯胺和1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪经Ullmann反应合成玻苏定。该路线具有反应经典、工艺稳定等特点,是制备波苏替尼的主流方法。然而,环合反应需要较高的温度和较长的回流时间,Ullmann反应制备bosudinib的两个关键步骤要求反应条件强,收率低,限制了该工艺的工业化前景。该路线总收率为%。途径二:专利cn100354263c、wo2003093241、us200302276a1及参考文献,16(2008)405-412以2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯为原料,先与DMF-DMA反应,再在丁基锂存在下与乙腈反应制备喹啉环中间体,再按上述方法制备波苏替尼。但该路线以丁基锂为原料,在-78℃条件下反应条件苛刻,且采用Ullmann反应制备目标产物,不适合工业化生产,路线总收率为%。路线三:文献,10(2000)2477-2480和2001,44,以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与2-溴丙烷反应,硝酸硝化,铁粉氯化铵还原,DMF-DMA反应合成了一种新的喹啉环中间体,在丁基锂存在下与乙腈环化生成喹啉环中间体,经氧氯化磷化氢氯化,三氯化铝保护脱丙基,最后经三步取代波索替尼。该路线采用线性合成策略,不仅大大延长了反应步骤,而且要求丁基锂在-78℃下反应。中国医药工业杂志,2013,44(11),1086-1088也用异丙基保护酚羟基,但用3-乙氧基-2-腈-丙烯酸引入喹啉环,先引入苯胺段,再引入烷基侧链制备博苏替尼。该路线不仅反应步骤长,而且在250℃下还需要低温作为溶剂,不适合工业化生产。途径四:专利号cn101792416b,参比分子2010154261-4266仍以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料,与1-溴-3-氯丙烷反应,硝酸硝化,铁粉、氯化铵还原,与氰基乙醛二乙醇反应,用氢氧化钠环化生成喹啉环中间体,按常规方法制备波苏替尼。但由于异丙基保护基的引入和去除,使合成过程延长,操作繁琐。总收率只有%。Wo2015198249a1首先与4-甲基哌嗪反应,然后用这种方法制备目标产物,没有明显的优势。途径五:专利wo2005019201、cn1835923a和参考文献201317500-504公开了一种由2-甲氧基-5-硝基苯酚经取代还原反应制备的取代苯胺中间体,再与2-氰基-n-(2,3,5-硝基苯酚)反应,采用Combes-喹啉法合成了4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺和原甲酸三乙酯。最后,在三氯氧磷存在下,通过脱水和环合得到目标产物。总收率为%,反应条件适合工业化生产