治疗具有非典型BRAF突变的癌症的组合物、方法和过程

| 2020年12月2日 | 奥法木单抗副作用

相关申请的交叉引用本申请主张2017年5月16日提交的第62/506995号美国临时专利申请的利益,其全部内容通过引用并入本文中。本发明涉及使用一种或多种抗癌剂治疗或减轻具有非典型基因突变癌症的影响的方法、试剂盒和药物组合物。本申请包含对氨基酸和/或核酸序列的引用,其已作为大小为246KB的序列表文本文件提交,该文本文件创建于2018年5月15日。上述顺序表根据±(E)(5)以全文引用方式并入本文中。背景:丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)或Ras/Raf/MEK/ERK信号转导通路参与了细胞增殖、分化和凋亡的调控。研究发现,MAPK信号转导通路在人类肿瘤中被破坏,通常是由于KRAS、NRAS或BRAF基因的激活突变所致。选择性BRAF抑制剂,如vemurafenib和dabrafenib,已经被开发用于针对BRAF突变的肿瘤。例如,verofib已被批准用于BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤,BRAFV600E突变的检测已成为预测治疗效果的标准。虽然V600E突变是许多肿瘤中观察到的最常见的BRAF突变,但在癌症基因组学文库(cosmic)中,已有超过100个BRAF基因外显子11和15的突变。V600密码子以外的BRAF突变的临床意义还不清楚。鉴于上述情况,需要一种新的治疗剂,它将针对除V600E以外的BRAF突变的细胞类型中的MAPK通路,这一应用的目的就是满足这些和其他需要。技术实施要素:根据一个方面,本发明提供了一种治疗或减轻具有非V600E/kbraf突变的受试者的癌症影响的方法,包括向受试者施用有效量的ERK抑制剂或其医药上可接受的盐。根据一些实施方案,ERK抑制剂从bvd-523、sch-722984(默克公司)、sch-772984(默克公司)、sch-772984(默克公司)、sch-900353(mk-8353)(默克公司)、ly3214996(礼来)、aezs-140(aeternazetaris)、aezs-131(aeternazetaris)、aezs-136(AETERNANTORIS)、ltt-462(Novartis)中选择,rg-7842(Genentech)、cc-90003(celgene)、kin-4050(kin-4050)、kin-4050(gene)、kin-4050(gene)、kin-4050(celgene)、kin-4050(celgene)、kin-4050(celgene)、kin-4050(细胞)、kin-4050(基因)、kin-4050(诺华),根据一些实施方案kinetia)及其组合。根据一些实施例,ERK抑制剂是bvd-523。根据一些实施例,非V600E/kbraf突变是激酶激活突变、激酶损伤突变或激酶未知突变及其组合。根据一些实施例,激酶激活的突变选自r462i、i463s、g464e、g464r、g464v、g466a、g469a、n581s、e586k、f595l、l597q、l597r、l597s、l597v、a598v、t599e、v600r、k601e、s602d、a728v及其组合。根据一些实施例,激酶损伤的突变选自g466e、g466r、g466v、y472c、k483m、d594a、d594e、d594g、d594h、d594n、d594v、g596r、t599a、s602a及其组合。根据一些实施例,激酶的未知突变选自t440i、s467l、g469e、g469r、g469s、g469v、l584f、l588f、V600_UK601Delise、s605i、q609l、e611q及其组合。根据一些实施方案,从d594、g469、k601e、l597、t599重复序列、l485w、f247l、g466v、BRAF融合、BRAF-agap3重排、BRAF外显子15剪接变体及其组合中选择非V600E/kbraf突变。根据一些实施例,受试者是哺乳动物。根据一些实现方式,哺乳动物选自人类、灵长类、农场动物和家畜。根据一些实施例,哺乳动物是人类。根据一些实施例,癌症是实体肿瘤癌或血癌。根据一些实施方案,癌症选自胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胆管癌、小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、阴道癌、血管肉瘤、非小细胞肺癌、阑尾癌、鳞状细胞癌、唾液管癌、腺样囊性癌,小肠癌和胆囊癌。根据一些实施方案,癌症选自小肠癌、非小细胞肺癌、胆囊癌和鳞状细胞癌。根据一些实施例,该方法还包括向受试者施用选自MEK抑制剂、RAF抑制剂、HDAC抑制剂及其组合的至少一种附加治疗剂。根据一些实施例,MEK抑制剂选自炭疽毒素、蒽醌、arry-142886(6-(4-溴-2-氯-苯氨基)-7-氟-3-甲基-3h-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基)